Израда филмова за орално отапање се врши различитим поступцима као што су ливење растварачем, екструдирање врућим растопљењем, ливење полукруте масе, екструзија чврстих дисперзија и ваљање. Аутори расправљају о овим методама и различитим параметрима у којима се оцењују отапање филмова.
02. јануара 2011
Аутор уредника фармацеутске технологије
Фармацеутска технологија
Том 35, број 1
Орални танки филмови или филм који се растварају орално (ОДФ) омогућавају брзо ослобађање активног фармацеутског састојка (АПИ) када се ставе на језик. ОДФ-ови пружају алтернативу орално распадљивим таблетама. Ови дозни облици се стављају на језик пацијента ГГ или било које ткиво оралне слузокоже. Када се мокри од пљувачке, филм брзо хидрира и лепи на месту наношења. Брзо се распада и раствара, ослобађајући лек за апсорпцију мукозе или, модификацијама, омогућава оралну гастроинтестиналну апсорпцију са својствима брзо растварања. Ови филмови у почетку су лансирани као освежавајући уста производи који садрже састојке попут ментола и тимол. Ови филмови су доступни као освежавајући производи од Јохнсон ГГ амп; Јохнсон (Нев Брунсвицк, Њ) и Вриглеи (Цхицаго) у Сједињеним Државама и Европи и Боотс (Ноттингхам) у Великој Британији. Зенген (Воодланд Хиллс, Калифорнија) производи хлорасептичку рељефну траку у САД-у за испоруку бензокаина, локалног анестетика за лечење грлобоље.
Ови ОДФ садрже полимере који формирају филм, као што су хидроксипропилметил целулоза (ХПМЦ), хидроксипропил целулоза (ХПЦ), пуулан, карбоксиметил целулоза (ЦМЦ), пектин, скроб, поливинил ацетат (ПВА) и натријум алгинат. Додатни састојци који су у саставу укључују пластификаторе, средства за заслађивање и ароматизирање, средства за бојење, средства која стимулишу пљувачку и средства за згушњавање. Погодне употребе за брзо растварање филмова су трансдермална примена никотина која замењује никотину и као антиулцерни и антихистамински лекови. Антипсихотици и лекови против поремећаја спавања такође су потенцијални кандидати за производе на рецепт (1–4). Предности ОДФ-а укључују побољшану преносивост, једноставност администрације, прецизно дозирање, економичност и побољшану усаглашеност пацијента.
Производња ОДФ-ова
Један или комбинација следећег поступка може се употребити у производњи ОДФ-а: ливење растварачем, полу-чврсто тврдоћа, екструзија врућим растопљењем (ХМЕ), екструзија са чврстом дисперзијом и ваљање (1, 4). Најчешће коришћене методе израде филма су ливење растварачем и ХМЕ.
Метода уливања растварача. ОДФ је пожељно формулисан коришћењем поступка уливања растварача, при чему се састојци растворљиви у води растварају у бистру, вискозну раствору. АПИ и друга средства се растварају у мањим количинама у раствору и комбинују са масним леком. Ова смеша се додаје у водени, вискозни раствор. Ухваћени ваздух уклања се вакуумом. Одушавање је неопходно да би се добило једнолично својство и дебљина филма. Добијени раствор се стави у облику филма, остави да се осуши, и исече на комаде до жељене величине. Својства АПИ-ја играју критичну улогу у избору погодног растварача. Треба узети у обзир физикално-хемијска својства АПИ-ја. Ова својства укључују компатибилност АПИ-ја са другим помоћним тварима које стварају филм, компатибилност са растварачима, полиморфну природу одабраног АПИ-ја и осетљивост на температуру. Израда и паковање ОДФ-ова захтева посебне мере опреза за контролу ефекта влаге. Слика 1 приказује критичне факторе који су укључени у производњу ОДФ-а коришћењем методе ливења растварача. Стабилност филма и његова механичка својства значајно утичу на присуство влаге. Други фактор који захтева строгу контролу је температура. За одржавање вискозности раствора и температурне осетљивости АПИ (4) потребни су контролисани температурни услови.
За изливање раствора на инертну подлогу су потребне посебне врсте опреме као што су ваљци. Зазор између ваљка и подлоге одређује потребну дебљину филма. Последњи корак, сушењем филма, уклања растварач и помаже у добијању готовог производа. Обично се стаклене, пластичне или тефлонске плоче користе као инертна подлога за ливење филма. Када се технологија производње пребаци с лабораторијског на производни ниво, може се наићи на неколико проблема. Ови проблеми могу да укључују ливење филма, добијање једнолике дебљине филма и правилно сушење узорка. У задњем кораку сушења потребан је избор одговарајуће врсте сушилице.
Једном када се филмови осуше, врши се резање, скидање и паковање. Могу се резати погодне величине и облици фолија. Опћенито доступне величине филмова су 3 к 2 цм2 и 2 к 2 цм2. Избор амбалажне амбалаже подједнако је важан параметар за ОДФ. Амбалажа за паковање треба да пружа довољну механичку чврстоћу за заштиту филма током отпреме и од спољних фактора као што су температура и влага. Овисно о карактеристикама филма, могу се одабрати посуде с једном јединицом и дозатори са више јединица. Спаковани фолије се прегледају пре него што се пакују у секундарну амбалажу (4).
Екструдирање врућим раствором. ХМЕ се обично користи за припрему гранула, таблета са продуженим ослобађањем и трансдермалних и трансмукозних система за давање лекова (5). Процес ХМЕ недавно је стекао популарност у фармацеутској индустрији. На основу знања из индустрије пластике, формулатори могу екструдирати комбинације лекова, полимера и пластификатора у различите завршне облике да би постигли жељене профиле отпуштања лекова (5). Обрада филмова овом техником укључује обликовање полимера у филм током процеса загревања, а не традиционалним поступком ливења растварача (4).
Предности ХМЕ-а за формирање филма укључују следеће:
· Не треба користити растварач или воду
· Мањи број корака обраде
· Својства АПИ-ја за компресибилност можда нису од великог значаја
· Добар механизам дисперзије за слабо растворљиве лекове
· Равномернија дисперзија ситних честица због интензивног мешања и мешања
· Мање енергије у поређењу са методама високог смицања
· Минимални отпад производа
· Могућност повећања
· Добра контрола радних параметара.
У ХМЕ процесу, АПИ и остали помоћни састојци се мешају у сувом стању, започиње процес загревања, а растопљена маса се избацује из екструдера са топлим растопом. Предност овог поступка је потпуна елиминација растварача. Филмови су остављени да се охладе и исецкају се на жељену величину. Висока температура коришћена у поступку чини је погодном за термостабилне лекове. Лијекови који су осјетљиви на температуру не могу се користити у овом процесу.
Табела И упоређује уливање растварача и ХМЕ за производњу ОДФ-ова. Ливање растварача је водени поступак погодан за термостабилне и термостабилне лекове у поређењу са ХМЕ, који је безводан и захтева термостабилне лекове. Репка и др. проучавао је утицај хлорфенирамин малеата (ЦПМ) на актуалне ХПЦ филмове ХМЕ (5). Извештава се да ЦПМ делује као ефикасан пластификатор, повећавајући тако продужено проценат и смањује затезну чврстоћу на начин зависан од концентрације. ЦПМ такође делује као помоћ при обради у екструзији врућих талина омогућавајући обраду филма на нижим температурама (6).
Извршена је процена ХМЕ и ин виво биоадхезивних својстава ХПЦ филмова који садрже седам полимерних адитива на епидерми код људских испитаника (7). ХПМ фолије које садрже адитиве са и без пластификатора припремљене су од ХМЕ. Укључивање карбомер-а (Царбопол 971П НФ, Лубризол, Цлевеланд, ОХ) и поликарбофила у ХПЦ филмове значајно је повећало биоадхезију. Многа истраживања су спроведена користећи ХМЕ за припрему чврстих дисперзија. Забиљежено је да је екструзија талине мјешовитих састојака резултирала стварањем аморфне чврсте отопине, док је истискивањем немијесљиве компоненте доведено до аморфног лијека распршеног у кристалном ексципијенту (8). Процес је био користан у припреми чврстих дисперзија у једном кораку. Екструдер се састоји од два различита дела. Први део се састоји од транспортног система који транспортује материјал и омогућава степен дистрибутивног мешања. Други део, систем боја, обликује материјале у тражени облик. Мешавина носача лекова се пуни у резервоар и преноси, меша и топи помоћу екструдера. Матрица обликује растопину у потребном облику, попут гранула, пелета, филмова или праха, који се могу даље прерадити у уобичајене таблете или капсуле. Кисик и влага морају бити потпуно елиминисани за супстанце подложне оксидацији и хидролизи (9).
Семисолид ливење. Методом полу-чврстог ливења припрема се раствор у води растворљивог полимера који формира филм. Добијени раствор се додаје раствору кисело нерастворљивог полимера (нпр. Целулоза ацетат фталат и целулоза ацетат бутират), који се претходно припрема у амонијум или натријум хидроксиду. Дода се одговарајућа количина пластификатора да се добије гел маса. Припремљена маса гела се улијева у филмове или траке помоћу контролисаног извора топлоте. Дебљина филма се контролише између 0,015-0,05 инча (9).
Екструзија чврстих дисперзија. Израз чврста дисперзија односи се на дисперзију једног или више АПИ-ја у инертном носачу у чврстом стању у присуству аморфних хидрофилних полимера користећи методе као што је ХМЕ. У екструзији са чврстом дисперзијом, несмешиви састојци се екструдирају са леком и припремају се чврсте дисперзије. Чврсти дисперзије су обликоване у филмове помоћу матрица. Лек је растворен у погодном течном растварачу. Овај раствор се уграђује у талину полиола као што је полиетилен гликол, добијен испод 70 ° Ц, без уклањања течног растварача. Изабрани растварач или растворени лек се не могу мешати са талином полиетилен гликола. Полиморфни облик лека који се исталожи у чврстој дисперзији може утицати на коришћени течни растварач (9, 10).
Метода ваљања. Код поступка ваљања, раствор или суспензија која садржи лек се котрља на носачу. Растварач је углавном вода и мешавина воде и алкохола. Филм се суши на ваљцима и сече на жељену величину и облике. Филм је направљен припремом премикса и додавањем АПИ-ја, а филм је накнадно формиран (11). Премијска или главна шаржа која садржи полимер који формира филм, поларни растварач и друге помоћне састојке, осим АПИ-ја, додају се у резервоар за доводну шаржу. Унапријед одређена количина главне шарже се контролише и доводи путем мјерне пумпе и регулацијског вентила у миксере. Потребна количина лека се додаје у жељени миксер кроз отвор. После мешања АПИ-ја са матичном партијом како би се добила уједначена матрица, матрица се пуни у посуду помоћу мерних пумпи. Дебљина филма се контролише помоћу одмерног ваљка. Филм се коначно формира на подлози и преноси се преко потпорног ваљка. Влажни филм се суши употребом сушења са контролираним дном, пожељно у одсуству спољних струја ваздуха или топлоте на површини филма.
Евалуација ОДФ-а
ОДФ се процењује различитим параметрима као што су дебљина, механичка својства филма, издржљивост пресавијања, садржај испитивања / лека, као и испитивањем ин витро распадања, ин витро растварања, површинске морфологије и укуса (12, 13 ).
Дебљина. Дебљина траке може се мерити микрометром на различитим локацијама. Ово мерење је битно за утврђивање уједначености дебљине фолије, јер је та дебљина директно повезана са тачношћу дозе у траци.
Механичка својства филма. Механички производи су затезна чврстоћа, процентуално издужење и модул еластичности.
Затезна чврстоћа. Вучна чврстоћа је максимално напрезање које се примењује у тачки у којој се узорак траке ломи. Израчунава се примењеним оптерећењем при пукнућу подијељеном с површином попречног пресјека траке као што је наведено у доњој једнаџби:
Процентуално продужење Када се примењује стрес, узорак филма се протеже и тај стрес се назива напоном. Натезање је у основи деформација филма подијељена с изворном димензијом узорка. Како се повећава садржај пластификатора, примећује се продужење филма.
Отпорност на цепање. Отпорност на кидање пластичног филма сложена је функција његове крајње отпорности на пукнуће. Коришћена је врло ниска брзина пуњења од 51 мм / мин. Дизајниран је за мерење силе којом се покреће кидање. Максимални стрес или сила (која се обично налази у близини почетка кидања) потребна за кидање узорка, бележи се као отпорност на кидање у невтонима.
Модул младог ГГ-а или еластични модул. Модул младости ГГ-а или еластични модул је мерило крутости филма. Представља се као однос примењеног напрезања подељеног напрезању у подручју еластичне деформације:
Тврде и ломљиве траке показују високу влачну чврстоћу и Иоунг ГГ-ов модул са мањим процентним издужењима.
Издржљивост на преклоп. Издржљивост пресавијања одређује се поновљеним преклапањем филма на истом месту док се филм не распадне. Број пута савијања филма без ломљења израчунава се као вредност издржљивости пресавијања.
Садржај теста / лека. Садржај теста / лека се одређује било којом стандардном методом испитивања описаном за одређени АПИ у било којој од стандардних фармакопеја.
Ин витро распадање. Време распада даје индикацију о дезинтеграцијским карактеристикама и карактеристикама растварања филма. За ову студију, филм је, у складу са димензијама потребним за испоруку дозе, постављен на жичану мрежицу од нехрђајућег челика који садржи 10 мл дестиловане воде. Време потребно за пробијање филма означено је као време дезинтеграције ин витро.
Ин витро растварање. Студије растварања ин витро могу се извести коришћењем модификација стандардног уређаја за корпе или весла описаног у било којој од фармакопеја, јер конвенционални апарат за лопатице може довести до плутања филма. Медијум за растварање биће изабран према условима судопера и највећој дози АПИ-ја.
Површинска морфологија Испитивање површинске морфологије ОДФ-а се изводи методом скенирања околине-електронским микроскопом. Уједначеност филма и одсуство пора и пруга указују на добар квалитет ОДФ.
Процјена укуса. Студија процене укуса може се извести помоћу панела о људима добровољцима. ОДФ треба да поседује жељену слаткоћу и укус прихватљиве за пацијента. У ову сврху користе се ин витро методе помоћу сензора укуса, посебно дизајнирани апарат и отпуштање лекова модификованим фармакопејским методама. Експерименти који користе електронска мерења језика такође су извештавали да се разликују нивои слаткоће у формулацији за маскирање укуса.
Клинички и регулаторни услови
Да би се указала на биоеквиваленцију производа у односу на постојећи орални лек, потребна је скраћена примена нових лекова. Разматране су студије растварања ин витро и еквивалентност терапије. Може се проценити упоредна биоеквиваленција између орално распадљиве таблете и ОДФ. Ако ОДФ показује другачији циљани фармакокинетички профил у поређењу с постојећим тржишним производом, ОДФ се сматра новим дозним обликом. За нови облик дозирања потребно је ново клиничко истраживање. Нова клиничка студија нуди предност три године маркетиншке ексклузивности производа. Предклиничка испитивања токсичности нису потребна ако је молекул исти као у одобреном производу. Сигурност, подношљивост и ефикасност морају се показати у таквим испитивањима. Испитивање иритације оралне мукозе врши се и на животињским моделима и на људима. Чешњак-образна торбица је најприкладнији модел за предвиђање критеријума иритације пре тестирања на људима (12).
Закључак
ОДФ су могући алтернативни облик дозирања таблетама за оралну дезинтеграцију. Ови филмови нуде благодати пријатног осећаја устима и брзог распада у устима. Ливање растварача, екструдирање врућим растопљењем, ливење полукруте масе, екструзија чврстих дисперзија и ваљање важни су производни методи за производњу ових филмова.
Ренука Мисхра * је доцент, а Авани Амин је професор на одељењу за фармацију и фармацеутску технологију, Институту за фармацију, Универзитету Нирма, Ахмедабад, Гујарат, Индија, аутопут Шархеј-Гандхинагар, Ахмедабад, Гујарат, Индија, ренукасхарма81 @ редиффмаил.цом
* Коме треба упутити сву преписку.
Референце
1. С. Борсадиа, Д. О ГГ # 39; Халлоран, ЈЛ Осборне, Друг Дел Тецх. 3 (3), 63–66 (2003).
2. Т. Гхосх и В.Пфистер, ГГ "Интраорални системи испоруке: преглед, тренутни статус и трендови будућности, ГГ"; у испоруци лијекова у оралну шупљину: Молекуле на тржиште, Т. Гхосх и В. Пфистер, ед. (Таилор ГГ амп; Францис, Флорида, ЦРЦ Пресс, 2005), стр. 1–34.
3. ПВ Арнум, ГГ "Производња чврстих доза на отвореном, ГГ"; Пхарм. Тецхнол. 30 (6), 44–52 (2006).
4. Р. Мисхра и А. Амин, Пхарм. Тецхнол. ЕУР. 19 (10), 35–39 (2007).
5. М. Репка и сар., ГГ "Екструзија вруће растопине, ГГ"; у Енцицлопедиа оф Пхармацеутицал Тецхнологи, Ј. Сварбрицк и Ј. Боилан, ед. (Марцел Деккер Инц., Нев Иорк, вол. 2, друго издање, 2002.), стр. 1488–1504.
6. МА Репка и ЈВ МцГинити, Пхарм. Дев Тецхнол. 6 (3), 297–304 (2001).
7. М. Репка и ЈВ МцГинити, Ј. Цонтроллед Релеасе 76 (3), 341–351 (2001).
8. Бреитенбацх Ј., Еур. Ј. Пхарм. Биопхарм. 54 (2), 107–117 (2002).
9. А. Ариа и др., Инт. Ј. Цхем. Тецх. Истраживање 2 (1), 578–583 (2010).
10. Голе ет ал., ГГ "Фармацеутски и други дозни облици, ГГ"; Патент САД 5648093, Јул 1997.
11. РК Ианг ет ал., ГГ "Танки филм са не-само-агрегатним униформним хетерогеношћу и системима за испоруку лекова направљени од њих, ГГ куот; Америчка патентна пријава 20080226695.
12. Р. Мисхра и А. Амин, Пхарм. Тецхнол. 33 (2), 48–56 (2009).
13. РП Дикит, СП Путхли, Ј. Контролирано издање 139 (2), 94–107 (2009).